饶毅：死的难题

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饶毅：死的难题 死的难题 原地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-2237-756420.html       死是日常的问题、也是哲学的问题，更是很难解的神经科学问题。       莎士比亚让王子感叹要不要死（To be or not to be, that is the question），虽然也是神经生物学问题（Hamlet的大脑要根据当时的信息决定是否结束承载大脑的个体）、是大脑对自身决策的神经生物学问题，但非本文讨论的问题。 本文主题是，如何确定一个人“死”了。 内容非哲学、亦非技术，而是介绍一个巧妙的实验设计：选择重要的问题，用二十多年的旧技术，通过巧妙的实验设计，解决问题。 何为“死”？ 有些貌似简单的现象实际很难定义，而确定生死还是“人命关天”的大事。 确定人死的方法，从前可能是看还会不会动；后来检测是否有心跳、呼吸；再加上有点科学的检测是瞳孔对光反射，扒开眼睑，给光后观察瞳孔是否缩小。这些方法，分别只说明个体的部分功能缺失，并不说明人完全死了。在任何外界刺激下全身都不动，可能是死了、也可能仅仅运动系统有问题不能表达，而感觉、认知、思维并无问题；心跳、呼吸可以是外周心脏和肺的问题，也可以是脑的低级部分所含的心血管中枢和呼吸中枢的问题，但脑的高级区域还活着；瞳孔对光反射也是针对脑于对光反射相关的区域，并非大脑皮层…       平常对死亡的粗略定义，一般过得去，例如在医院以外常将无呼吸、心跳作为判断死亡的标准。但是，在现代医院只依据呼吸、心跳判断死亡就不合适。这一问题，不仅与个体有关，与家庭成员如何决定是否撤销维持呼吸心跳的机器有关，也为人类普遍关心的死有关。 神经生物学结合现代成像技术，可以化解貌似哲学问题的人类实际问题、找到物理学答案。 脑的功能分区 要理解后面的解决办法，需要知道脑的功能分区。 1796年，德国医生Franz Joseph Gall（1758-1828）提出脑不同区域可以通过脑的外壳（颅骨）为外界所观察。这一假设的第一部分（不同脑区可能有不同功能）是正确的，而第二部分（颅骨反应脑功能）是错误的，因为颅骨容易观察，一般人都能看“颅相”，所以谬误部分被广为传播，发展出所谓“颅相学”（phrenology）的伪科学。 人脑功能分区早期的范例为德国法国医生Paul Broca（1824-1880）所发现。1861年4月12日，51岁的 Leborgne成为Broca的病人。患者青年时代起发作癫痫，31岁后基本不能自主说话，在诱导下偶尔可以骂人，还有右侧瘫痪、无感觉等症状。4月18日患者去世，病理解剖显示左侧脑区局部损伤（Broca，1861）。同年Broca收治患者Lelong，也有语言障碍。至1863年，共8位语言障碍患者，皆有左脑损伤（Broca，1865；Finger，2004）。左脑损伤部位后来称为Broca语言区，其后很多工作证明Broca区对语言的重要性。 图1 Broca语言区 患者Leborgne脑左侧（自Dronkers等，2007） 解剖和生理学家继续进行灵长类和人脑的分区，如十九世纪德国的Gustav Theodor Fritsch(1838-1927) 和Julius Eduard Hitzig (1838-1907)、英国的David Ferrier (1843-1924)，二十世纪初英国的Charles Scott Sherrington(1852-1952)和Harvey W. Cushing (1869-1939)，德国的Korbinian Brodmann(1868-1918)和Fedor Krause (1857-1937)等。 美国科学家Wilder Penfield（1891-1976）在洛克菲勒基金会支持下，在加拿大蒙特利尔神经内科研究所（Montreal Neurological Institute）治疗癫痫病人时，征得患者同意，用电极刺激大脑，确定了人运动皮层和感觉皮层的代表区（Jasper and Penfield，1951）（图2），找到全身体躯的每一部分对应的脑区。 图2 大脑体区感觉与运动代表区 左为人体不同部位在大脑初级感觉皮层的代表区，右为初级运动皮层代表区（自Penfieldand Tasmussen，1950） 初级感觉皮层位于中央沟后，初级运动皮层位于中央沟前。 美国加州理工学院的Roger Sperry自1940年代末起研究动物两半球分开的后果。大脑两半球由神经纤维组成的胼胝体所连接，Sperry切除动物的胼胝体可以看到两半球分开后信息不能交流，但无甚特别发现。研究生Michael Gazzaniga加入Sperry实验室后，决定检测人脑两半球分开的影响。当时治疗癫痫的一种办法是切开胼胝体。Gazzaniga等设计实验发现人脑两半球的功能有所分工，包括语言主要是左脑（Gazzaniga et al., 1962, 1963, 1965; Gazzaniga andSperry，1967）。当然大脑分工并非很绝对，而是相对的优势，所以称语言的左脑优势。 人脑功能分区并不意味着功能区域是固定的。事实上，部分区域损毁后，其他区域可以逐渐代偿，有时相当大的区域损毁后都获得很强的代偿。 脑：物理学的用武之地 神经科学的研究，从来有很强的物理（和化学）交叉。 意大利医生兼物理学家Luigi Aloisio Galvani（1737-1798）发现电刺激蛙腿导致肌肉收缩，为电生理的开端（因为物理学家Alessandro Volta（1745-1827）对蛙腿收缩实验的改进和不同理解，开创了电化学和现代人造能源，这是另一光辉历史）。 检测神经系统电流、电位的方法，检测脑活动的方法，都为神经基础研究和临床应用不断需求。从二十世纪初的脑电图（EEG）到八十年代的正电子扫描（positron emission tomography，PET）、九十年代的功能性磁共振成像（functional magnetic resonanceimaging，fMRI），都推动了脑机理的研究、改善了脑疾病的诊断。 目前，PET和fMRI主要（但不仅仅）用于检测局部脑血流。fMRI作为检测BOLD（blood oxygen level dependent）信号的方法，为日裔科学家小川诚二（Seiji Ogawa，1934-）在美国Bell实验室工作期间发明（Ogawa et al., 1990）。因为脱氧的血红蛋白（dHb）与氧化的血红蛋白（Hb）磁性不同，能够被fMRI所检测。神经细胞活动增加时，脑的局部血流增加，带来更多Hb、改变dHb和Hb的比例，fMRI可以检测到BOLD信号，间接反映局部脑区神经细胞的活跃程度。 用fMRI（和PET）可以对活人大脑在无创性条件下进行观察，是神经科学的重要突破，并带来很多有趣的发现，如：可以检测一般人与专家在听音乐或下棋时脑区的差别，可以检测特定经济决策时脑区的活动，等等。 自然，现在无需Penfield年代由专家打开病人脑壳将电极插入人的大脑皮层，一般医生就可以用fMRI观察正常人大脑的区域活动程度。 目前fMRI的空间分辨率在毫米，时间分辨率在秒。相对于一个神经细胞只有微米、神经电信号传递在毫秒，脑成像的空间和时间分辨率都有待提高。是由fMRI本身的改善可以提高时空分辨率，还是出现其他新技术，需要物理学家回答。生物、医学研究者只能以现有技术进行研究，但选择问题和设计实验还是有思考和创作的可能性。 与植物人对话 现代医学在可以维持人的呼吸心跳的同时，给医学、伦理出了难题。目前有些国家由社会或家庭经济状况影响是否维持植物人的呼吸和心跳，有些国家则完全由家庭成员决定，这并未解决根本的问题，而仅为程序和规则。 如何确定植物人有无意识是一个很大的问题。 英国剑桥大学的Adrian Owen等于2006年在《科学》杂志发表一篇短文，用fMRI探寻植物人的意识是否存在（Owen et al., 2006）。他们检测的患者23岁时于2005年7月因为车祸导致脑损伤，虽然有睡眠觉醒的周期，但无临床医生可以检测到的反应，完全满足植物状态的诊断。Owen等先在对她说话的时候检测fMRI，发现好像图像上有反应，但不能确定是有意义的反应。Owen等设计实验，请正常人设想自己打网球，发现可以用fMRI观察到脑的特定区域（SMA，辅助运动区）有BOLD信号，而正常人设想在家里走动几个房间时在另外脑区有BOLD信号。Owen再用语言请患者设想打网球、或在家里走动，结果发现与正常人一样的脑区域有BOLD信号，从而认为该植物人实际有意识。 图3想象打网球或室内走动时大脑皮层的BOLD信号 上排两个为植物人的大脑皮层fMRI成像，下排为正常人的成像； 左为研究者要求被试想象打网球时的信号，右为被试想象在室内走动的信号（示意图，原图见Owen et al.，2006） 此后，Owen指导的课题组对英国54位诊断为植物状态的人进行fMRI检测，5位可以检测到fMRI的反应，其中一位更神奇：在外界问话时，可以在fMRI信号上显示yes或no（Monti et al., 2010）。 在fMRI的脑成像上，并无直接表示yes或no的区域。Owen等请被试者在回答yes时想象自己打网球，而如果回答no时想像在家里走动，这样在正常人可以观察到打网球的特定BOLD信号表达yes、在家走动的特定BOLD信号表示no。在检测的54位患者中，一位可以正确地回答yes和no。比如问他父亲的名字：Alexander是你父亲吗？Daniel是你父亲吗？每次问题后请他用打网球或在家走动代表yes或no，结果他只在被问他父亲真名时出现打网球的信号，其他都显示在家走动的信号，说明他能够学会临时制定的规则并给予正确的答案。 这位年轻男子的反应说明他肯定有意识，对于他的家人有很大意义：不仅他活着，而且可以与他交流。目前不能检测到反应的其他患者，并不能断定缺乏意识，还待新的实验设计和检测方法。 fMRI所需要的机器价格昂贵（数百万美元），不适合一般家庭使用，也不是所有医院的常规设备。因此，Owen等开始试用EEG，发现也可以观察到信号（Cruse et al., 2011）。 神经生物学研究，对人类思考生死的问题提供了科学基础。 非常清楚的是：交叉学科大有作为。 进一步阅读 Broca P (1861) Remarques sur le siège de la faculté du langage articulé;suiviesd’uneobservation d’aphémie (perte de la parole). Bulletinsde la SociétéAnatomique (Paris) 6:330–357, 398–407. Broca P (1865) Sur le siège de la faculté du langage articulé. Bulletins de laSociété d’Anthropologie 6:337–393. Cruse D, ChennuS, Chatelle C, Bekinschtein TA, Fernández-Espejo D, Pickard JD, Laureys S, OwenAM (2011) Bedside detection of awareness in the vegetative state: a cohortstudy. Lancet 378:2088-2094. Dronkers NF,Plaisant O, Iba-Zizen MT, Cabanis EA (2007) Paul Broca’s historic cases: highresolution MR imaging of the brains of Leborgne and Lelong.Brain130:1432–1441. Finger S (2004).Paul Broca (1824-1880). Journal of Neurology 251: 769–70. Gazzaniga, M.S., Bogen, J. E. and Sperry, R. W. (1962) Some functional effects of sectioningthe cerebral commissures in man. Proceedingsof the National Academy of Sciences USA 48:1765-1769. Gazzaniga MS,Bogen 3E and Sperry RW (1963) Laterality effects in somesthesis following cerebral commissurotomyin man. Neuropsychologia 1:209-215. Gazzaniga MS,Bogen 3E and Sperry RW (1965) Observations on visual perceptionafter disconnection of the cerebral hemispheres in man. Brain 88:221-236. Gazzaniga MS andSperry RW (1967) Language after section of the cerebral commissures. Brain 90:131-148. Ogawa S, Lee TM,Nayak AS and Glynn P (1990) Oxygenation-sensitive contrast in magneticresonance image of rodent brain at high magnetic fields. Magnetic Resonance in Medicine 14:68–78. Owen AM, ColemanMR, Boly M, Davis MH, Laureys S, Pickard JD (2006). Detecting awareness in thevegetative state. Science 313:1402. Jasper H andPenfield W (1951). Epilepsy and the Functional Anatomy of the Human Brain,2nd edition, Little and Brown. Monti MM, VanhaudenhuyseA, Coleman MR, BolyM, Pickard JD, Tshibanda L, Owen AM, Laureys S (2010)Willful modulation of brain activity in disorders. New England Journal ofMedicine 362:579-589.